Otome youkai zakuro acontece em uma versão alternativa da era Meiji do Japão. Nesta versão da história, humanos e espíritos coexistem lado a lado no mesmo mundo. No entanto, o Japão está se tornando cada vez mais influenciado pelo Ocidente, e mais pessoas estão aceitando as religiões ocidentais como sua fé escolhida, e não as religiões mais tradicionais do leste que dominaram o país há muitos séculos, levando a conflitos entre humanos e Youkai.
Para ajudar a aliviar as tensões, uma organização é estabelecida chamada Ministério dos Espíritos, composta por um grupo de soldados do sexo masculino e um grupo de fêmeas Youkai. Infelizmente, as coisas não vão tão bem quanto se esperaria, como um dos soldados, Kei Ageemaki, tem terrivelmente medo de Youkai e um dos espíritos, Zakuro, tem uma aversão extrema para os seres humanos que aceitam práticas e tradições do Ocidente. A vida para esses dois está prestes a se tornar muito mais interessante, pois eles precisam aprender a cooperar com seus piores inimigos!
