No ano de 1600, no campo de batalha coberto de neblina de Sekigahara, uma batalha feroz foi travada por dois espadachins exemplares. Um deles era Kyoushirou Mibu, um guerreiro habilidoso e nobre que possuía os poderes únicos do Clã Mibu. O outro era o matador de mil homens, com olhos e cabelos da cor do sangue, “Demon Eyes” Kyou. Seu lendário confronto foi interrompido quando um meteoro dos céus caiu sobre o campo de batalha, deixando ambos desaparecerem em seu rastro. Samurai Deeper Kyou começa quatro anos depois daquela batalha, quando um caçador de recompensas armado chamado Yuya Shiina persegue Kyoushirou - agora um pervertido curandeiro viajante que acumulou uma grande dívida. No caminho para reivindicar sua recompensa, eles são atacados por um monstro desumano que tenta devorar Kyoushirou. Este encontro desperta "Demon Eyes" Kyou, cuja mente está presa dentro do corpo de Kyoushirou desde aquela batalha fatídica. Assim começa uma grande história sobre dois espadachins lendários e a descoberta de seus segredos.
