A Primeira Guerra Mundial revelou alguns dos horrores mais profundos da humanidade, mas os anos que se seguiram revelariam horrores de outro tipo. Na década de 1920, demônios monstruosos começaram a aparecer em números surpreendentemente elevados por toda a América, manifestando-se como o pecado encarnado. Para combater esta ameaça, uma organização sagrada conhecida como Ordem de Madalena estabeleceu filiais em todo o país, todas governadas pelo Conselho da Igreja Católica.
A filial de Nova York abriga a jovem e imprudente Irmã Rosette Christopher e seu parceiro de caça a demônios, Chrno. Armados até os dentes com armas e balas sagradas, os dois são conhecidos por realizarem seu trabalho, mas também por causarem grandes danos materiais ao mesmo tempo. Isso não agrada exatamente a chefe do ramo, irmã Kate Valentine, embora Rosette ainda seja muito apreciada pelo ministro do ramo, padre Ewan Remington, e pelo desenvolvedor de armas, Edward Hamilton.
Chrno, entretanto, os deixa com uma sensação de desconforto; há mais nele do que parece, e ainda mais por trás do vínculo que ele e Rosette compartilham. Colocando suas vidas nas mãos um do outro, os dois devem continuar a lutar contra a crescente ameaça demoníaca, descobrir sua fonte e, esperançosamente, completar a missão pessoal de Rosette de encontrar seu irmão desaparecido, Joshua.
